Tomé de Sousa foi nomeado primeiro governador-geral do Brasil por Dom João III, por carta régia de 7 de janeiro de 1549, com um regimento datado de 17 de dezembro de 1548. Chegou à Bahia em março de 1549.
Em 1549 fundou Salvador, que se tornou a sede da colônia. Incentivou a concessão de sesmarias, o cultivo da cana e a criação de gado trazido de Cabo Verde. Enviou Pero de Góis para inspecionar as capitanias do sul e percorreu a região com o padre Manuel da Nóbrega, quando foi fundado o colégio jesuíta no planalto de Piratininga.
Voltou a Portugal em 1553, substituído por Duarte da Costa.