Dom Manuel I, rei de Portugal desde 1495, era quem reinava quando a frota de Cabral chegou ao território que viria a ser o Brasil, em 1500.
Durante o reinado, a Coroa adotou a política de feitorias no litoral brasileiro, com estabelecimentos em Pernambuco, na Bahia e em Cabo Frio, este último em 1502. Em 1501, Manuel I autorizou Fernando de Noronha a explorar o pau-brasil, e em 1504 Noronha recebeu a ilha que leva seu nome, a primeira capitania concedida na colônia.
A partir de 1504, navios franceses passaram a assediar a costa, e a Coroa enviou expedições de defesa. As Ordenações Manuelinas, reunidas em 1512, foram promulgadas em 1521. O reinado terminou com a morte do rei em Lisboa, em 13 de dezembro de 1521.